Пещерный город Хасанкейф имеет очень давнюю и славную историю. В некоторых источниках его основание возводят чуть ли не ко временам неолита, когда в северной части Месопотамии только-только начался процесс зарождения цивилизации и были построены мегалитические храмовые комплексы Гёбекли-тепе и Карахан-тепе.
Археологические раскопки такой седой древности Хасанкейфа не подтвердили, однако совсем её исключать нельзя: именно здесь находилась удобная переправа через бурный Тигр, которая исправно действовала на протяжении долгих веков, пока наконец во времена античности римляне не возвели вместо неё каменный мост.
Первое письменное упоминание Хасанкейфа под древним аккадским названием Иланшура встречается в глиняных табличках из города Мари, где он описывается как укреплённый город на берегу реки Тигр. Датируются они 1800−1750 гг. до н.э., что делает его в любом случае одним из древнейших непрерывно населённых поселений в мире.
В эпоху поздней бронзы Иланшура находился в состав хурритского царства Митанни, а после кризиса бронзового века попал под власть Ассирии. Ассирийцев сменили мидийцы, мидийцев — персы. Последних победил Александр Македонский, включив город в состав своей державы, а в эпоху эллинизма он неоднократно менял своих хозяев.
Всё резко поменялось с приходом римлян в северную Месопотамию. Город, который тогда называли Кефа, Кефе или Кифас, стал столицей римской провинции Арзанена. Император Констанций II, сын Константина Великого, произвёл значительную перестройку укреплений, а некоторое время спустя тут был расквартирован II Парфянский легион.
Поражение и гибель Юлиана Отступника в ходе войны с Сасанидами и потеря Нисибиса (Нусайбина) привели к тому, что Кефа стала важнейшим опорным пунктом империи в Месопотамии. В хрониках сохранилась запись, что епископ Кефы присутствовал на Халкидонском соборе в 451 г., а значит к тому времени она уже была крупным городом.
В ходе раскопок 2005−2008 гг. здесь были обнаружены основания римских ворот в верхний город, торговые ряды позднеримского периода, а также римская напольная и настенная мозаика. Население города, вероятно, говорило в то время частично на греческом, частично на сирийском языке.